Отец — писатель и драматург Август Фридрих Фердинанд Коцебу (1761—1819). Мать — Фредерика Эссен, умерла рано. Мачеха — Кристина фон Крузенштерн. Его фамилия очевидно указывает на западнославянские корни его предков из Западной Пруссии (см. Кашубы).
В восьмилетнем возрасте Отто Коцебу был отправлен в Петербургский кадетский корпус. Вскоре понял, что его призвание — море и в 15 лет в качестве юнги-добровольца стал участником первого кругосветного плавания (с 1803 по 1806 годы) на парусном шлюпе «Надежда» под командованием его земляка, уроженца Эстляндии Ивана Крузенштерна.
Второй раз отправился в путешествие вокруг света с 1815 по 1818 год на бриге «Рюрик», открыл в Тихом океане 399 островов и к юго-востоку от Берингова пролива — залив Коцебу, а в январе 1817 года — архипелаг Румянцева.
С 1823 по 1826 годы он совершил третье путешествие на парусном шлюпе «Предприятие». По возвращении — в 1826 году, Коцебу был произведен в капитаны 2 ранга.
Дальнейшую службу проходил в Ревеле, командовал кораблем «Император Петр I». В 1829 году был произведён в капитаны 1 ранга.
Из-за проблем со здоровьем, которое было подорвано в кругосветных путешествиях, подал в отставку. Последние шестнадцать лет жизни провел в своём имении Кыуэ под Ревелем.
Похоронен на кладбище при лютеранской Церкви Святого Николая, на территории посёлка Козе в эстонском уезде Харьюмаа
