Родился в семье коммерсанта, баск по национальности; родным языком Унамуно был баскский, но писал он по-испански. В семье получил традиционное католическое воспитание, некоторое время даже хотел стать священником.
В 1880 году Унамуно поступил на факультет философии и гуманитарных наук Мадридского университета, который закончил в 1884, получив степень доктора. Унамуно вернулся в родной Бильбао, где преподавал латынь в средних учебных заведениях. В 1891 г. он женился на Кармен Лисаррага, с которой прожил долгую счастливую жизнь и воспитал восьмерых детей. В том же году он перебрался в Саламанку, где получил место профессора греческого языка, античной литературы и философии Саламанкского университета, а в 1901 г. стал его ректором.
В 1924 г. за выступления против диктатуры Примо де Риверы Унамуно был сослан на Канарские острова, откуда отправился в добровольное изгнание во Францию. На родину он вернулся в 1930 г.,
был депутатом Кортесов (1931—1932 гг.). Унамуно выступил против республики, считая, что она не может обеспечить гражданский мир и национальное единство. Поддержав в первые недели франкистский мятеж, в октябре 1936 г. он выступил с его решительным осуждением, за что был смещён с поста ректора университета и фактически помещён под домашний арест. Накануне смерти он писал: «Я не знаю ничего омерзительнее того союза казарменного духа с церковным, который цементирует новую власть».
